Rozporządzenie Ministra Zdrowiaz dnia 30 kwietnia 2012 r.w sprawie dokonywania zmian w pozwoleniu i dokumentacji dotyczącej wprowadzania do obrotu produktu leczniczego

  a)   proponowany wytwórca jest podmiotem zależnym lub dominującym w rozumieniu ustawy z dnia 29 lipca 2005 r. o ofercie publicznej i warunkach wprowadzania instrumentów finansowych do zorganizowanego systemu obrotu oraz o spółkach publicznych wobec dotychczasowego wytwórcy

  b)   wprowadzenie nowego wytwórcy substancji czynnej posiadającego ASMF

  c)   proponowany wytwórca stosuje zasadniczo odmienną drogę syntezy lub warunki wytwarzania, co może mieć wpływ na istotne właściwości substancji czynnej, takie jak profil zanieczyszczeń (jakościowych lub ilościowych) wymagający kwalifikacji lub właściwości fizykochemiczne wpływające na biodostępność

  d)   nowy wytwórca materiału wymagającego oceny bezpieczeństwa wirusologicznego lub oceny ryzyka przenoszenia czynników wywołujących TSE

  e)   zmiana odnosi się do biologicznej substancji czynnej lub do materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego używanych w procesie wytwarzania produktu biologicznego lub immunologicznego

  f)   zmiany w zakresie miejsc kontroli substancji czynnej - dodanie lub zastąpienie wytwórcy odpowiedzialnego za kontrolę jakości substancji czynnej

Warunki:
1. W odniesieniu do materiałów wyjściowych i odczynników specyfikacje, w tym również te dotyczące punktów kontroli wewnątrzprocesowej, oraz metody badań wszystkich materiałów nie ulegają zmianie. W odniesieniu do produktów pośrednich i substancji czynnych specyfikacje, w tym również te dotyczące punktów kontroli wewnątrzprocesowej oraz metody badań wszystkich materiałów, proces wytwarzania (włączając w to wielkość serii), oraz szczegóły drogi syntezy nie ulegają zmianie
2. Substancja czynna nie jest substancją biologiczną, immunologiczną ani substancją jałową
3. W przypadku gdy w procesie wytwarzania stosuje się materiały pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, wytwórca nie korzysta z usług nowego wytwórcy, co do którego wymagana jest ocena bezpieczeństwa wirusologicznego lub zgodność z aktualnymi „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii” („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”)
4. Transfer metod analitycznych ze starego miejsca do nowego został zakończony z wynikiem pozytywnym

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), jeżeli dotyczy
2. Deklaracja podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF (jeżeli dotyczy), potwierdzająca, że droga syntezy (lub, w przypadku produktów leczniczych roślinnych, metoda przygotowania, pochodzenie geograficzne, wytwarzanie substancji roślinnej procesu wytwarzania - jeżeli dotyczy), procedury kontroli jakości i specyfikacje substancji czynnej i materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego stosowanych w procesie wytwarzania substancji czynnej (jeżeli dotyczy), są identyczne z zatwierdzonymi
3. Certyfikat bezpieczeństwa wydany przez Komisję Farmakopei Europejskiej do celów oceny ryzyka TSE, w odniesieniu do każdego nowego źródła materiału lub dokumentacja dowodząca, że to konkretne źródło materiału obarczonego ryzykiem TSE zostało uprzednio ocenione przez właściwy organ i że jest zgodne z aktualnymi „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii” („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”), jeżeli dotyczy. Informacje powinny obejmować następujące elementy: nazwa wytwórcy, gatunek zwierzęcia i tkanka, z której pochodzi materiał, kraj pochodzenia zwierzęcia oraz jego wykorzystanie i uprzednie zatwierdzenie
4. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) co najmniej dwóch serii (minimum w skali pilotażowej) substancji czynnej pochodzącej od dotychczasowych i proponowanych wytwórców oraz z miejsc wytwarzania
5. Wniosek o dokonanie zmiany powinien wyraźnie przedstawiać dotychczasowych oraz proponowanych wytwórców z określeniem zakresu ich czynności w procesie wytwarzania
6. Deklaracja osoby wykwalifikowanej od każdego wytwórcy wymienionego we wniosku, który stosuje substancję czynną jako materiał wyjściowy, oraz deklaracja osoby wykwalifikowanej od każdego zatwierdzonego wytwórcy, u którego następuje zwolnienie serii zawierająca stwierdzenie, że wytwórcy substancji czynnej, o których mowa we wniosku, działają zgodnie ze wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania dla materiałów wyjściowych. Pojedyncza deklaracja dopuszczalna jest w wyjątkowych sytuacjach - zgodnie z uwagą do zmiany nr B.II.b.1
7. Zobowiązanie wytwórcy substancji czynnej do informowania podmiotu odpowiedzialnego o wszelkich zmianach w procesie wytwarzania, specyfikacjach i metodach badania substancji czynnej, jeżeli dotyczy

  a)   niewielka zmiana w procesie wytwarzania substancji czynnej

  b)   istotna zmiana w procesie wytwarzania substancji czynnej, która może mieć znaczny wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność produktu leczniczego

  c)   zmiana dotyczy substancji biologicznej, immunologicznej lub użycia innej substancji chemicznej w procesie wytwarzania biologicznego, immunologicznego produktu leczniczego i nie jest związana z protokołem

  d)   zmiana dotyczy produktu leczniczego roślinnego i dotyczy pochodzenia geograficznego, procesu wytwarzania lub produkcji

  e)   niewielka zmiana w części zamkniętej ASMF

Warunki:
1. Nie występuje niekorzystna zmiana w profilu zanieczyszczeń jakościowych i ilościowych ani zmiana we właściwościach fizykochemicznych substancji czynnej
2. Droga syntezy pozostaje bez zmian (produkty pośrednie pozostają bez zmian, a w procesie syntezy nie używa się nowych odczynników, katalizatorów ani rozpuszczalników). W przypadku produktów leczniczych roślinnych źródło geograficzne, produkcja substancji roślinnej i droga wytwarzania pozostają bez zmian
3. Specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian
4. Zmiana została wyczerpująco opisana w części otwartej ASMF, jeżeli dotyczy
5. Substancja czynna nie jest substancją biologiczną lub immunologiczną
6. Zmiana nie dotyczy pochodzenia geograficznego, procesu wytwarzania ani produkcji produktu leczniczego roślinnego
7. Zmiana nie dotyczy części zamkniętej ASMF

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA) oraz zatwierdzonego ASMF (jeżeli dotyczy), oraz bezpośrednie porównanie dotychczasowego i nowego procesu
2. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) co najmniej dwóch serii (minimum w skali pilotażowej) wytworzonych zgodnie z aktualnie zatwierdzonym i proponowanym procesem
3. Kopie zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej
4. Deklaracja podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF (jeżeli dotyczy), że nie nastąpiła zmiana w profilu zanieczyszczeń jakościowych lub ilościowych lub we właściwościach fizykochemicznych, oraz że droga syntezy pozostaje bez zmian i że specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian
Uwaga:
Zmiana B.I.a.2.b dotycząca syntetycznych substancji czynnych odnosi się do zasadniczych zmian w drodze syntezy lub warunkach wytwarzania mogących mieć wpływ na zmiany ważnych cech jakościowych substancji czynnej, takich jak jakościowy lub ilościowy profil zanieczyszczeń wymagający kwalifikacji lub właściwości fizykochemiczne wpływające na biodostępność.

  a)   zwiększenie wielkości serii maksymalnie 10 - krotnie w porównaniu z aktualnie zatwierdzoną wielkością serii

  b)   zmniejszenie wielkości serii

  c)   zmiana wymaga oceny porównywalności biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej

  d)   zwiększenie wielkości serii ponad 10 - krotnie w porównaniu z aktualnie zatwierdzoną wielkością serii

  e)   skala dla biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej jest zwiększona albo zmniejszona bez zmiany procesu (np. duplikacja linii)

Warunki:
1. Wszelkie zmiany w procesie wytwarzania wynikają wyłącznie ze zwiększenia lub zmniejszenia skali, np. z zastosowania urządzeń o innej wielkości
2. Dostępne są wyniki badań analitycznych dla co najmniej dwóch serii proponowanej wielkości zgodnie z zatwierdzonymi specyfikacjami
3. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym
4. Zmiana nie wpływa niekorzystnie na odtwarzalność procesu
5. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości
6. Specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian
7. Substancja czynna nie jest substancją jałową
8. Aktualnie obowiązująca wielkość serii nie została zatwierdzona w trybie zmiany niewielkiej typu IA

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Numery badanych serii o proponowanej wielkości
3. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) minimum jednej serii produkcyjnej substancji czynnej lub produktu pośredniego (jeżeli dotyczy), wytwarzanych w aktualnie zatwierdzonej i proponowanej wielkości. Dane dotyczące dwóch kolejnych pełnych serii produkcyjnych powinny być udostępniane na żądanie i zgłaszane przez podmiot odpowiedzialny, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania)
4. Kopia zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej (i produktu pośredniego - jeżeli dotyczy)
5. Deklaracja odpowiednio podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF, że zmiany metod wytwarzania wynikają wyłącznie ze zwiększenia lub zmniejszenia wielkości serii, np. z zastosowania urządzeń o innej wielkości, że zmiana nie wpływa niekorzystnie na odtwarzalność procesu, że zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości oraz że specyfikacje substancji czynnej lub produktów pośrednich pozostają bez zmian

  a)   zawężenie limitów wewnątrzprocesowych

  b)   dodanie nowych badań i limitów wewnątrzprocesowych

  c)   wykreślenie nieistotnego badania wewnątrzprocesowego

  d)   rozszerzenie zatwierdzonych limitów badań wewnątrzprocesowych, które może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej

  e)   wykreślenie badania wewnątrzprocesowego, które może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej

  f)   dodanie lub zastąpienie badania wewnątrzprocesowego ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metoda badania nie ulega zmianie albo zmiany w metodzie badania są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
6. Nowa metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych lub immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (z wyjątkiem standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych badań lub limitów wewnątrzprocesowych
3. Szczegóły każdej nowej niefarmakopealnej metody analitycznej i danych dotyczących walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla produktów biologicznych, o ile nie uzasadniono inaczej) substancji czynnej dla wszystkich parametrów zawartych w specyfikacji
5. Uzasadnienie albo ocena ryzyka dokonana odpowiednio przez podmiot odpowiedzialny lub właściciela ASMF, potwierdzające, że parametr jest nieistotny
6. Uzasadnienie podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF (jeżeli dotyczy), dotyczące nowych badań i limitów wewnątrzprocesowych

  a)   zastąpienie szczepu (szczepów) w sezonowej, prepandemicznej lub pandemicznej szczepionce przeciwko grypie u ludzi

  a)   zawężenie limitów w specyfikacji produktów leczniczych podlegających kontroli seryjnej wstępnej

  b)   zawężenie limitów w specyfikacji

  c)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania

  d)   wykreślenie ze specyfikacji nieistotnego parametru (np. przestarzałego)

  e)   wykreślenie ze specyfikacji parametru, który może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej lub produktu leczniczego

  f)   zmiana limitów poza zaakceptowany zakres w specyfikacji

  g)   rozszerzenie zatwierdzonych limitów w specyfikacji dla materiałów wyjściowych, produktów pośrednich, które może mieć istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej lub produktu leczniczego

  h)   dodanie lub zastąpienie (z wyjątkiem substancji biologicznej lub immunologicznej) parametru w specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metody badania nie ulegają zmianie albo zmiany są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
6. Nowa metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (z wyjątkiem standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)
7. Zmiana nie dotyczy zanieczyszczenia genotoksycznego

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA).
2. Tabela porównawcza dotychczasowej i proponowanej specyfikacji
3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania oraz dane dotyczące walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla produktów biologicznych, o ile nie uzasadniono inaczej) właściwej substancji dla wszystkich parametrów zawartych w specyfikacji
5. W odpowiednich przypadkach, dane porównawcze profilu uwalniania produktu leczniczego dla co najmniej jednej serii pilotażowej zawierającej substancję czynną odpowiadającą wymaganiom dotychczasowej i proponowanej specyfikacji. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
6. Uzasadnienie albo ocena ryzyka dokonana odpowiednio przez podmiot odpowiedzialny lub właściciela ASMF, wykazujące, że parametr jest nieistotny
7. Uzasadnienie podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF dotyczące wprowadzenia nowego parametru i limitów do specyfikacji

  a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania

  b)   wykreślenie metody badania substancji czynnej lub materiału wyjściowego, odczynnika, produktu pośredniego, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona

  c)   inne zmiany w metodzie badania odczynnika (w tym zastąpienie lub dodanie metody), niemające istotnego wpływu na ogólną jakość substancji czynnej

  d)   zmiana w biologicznej, immunologicznej lub immunochemicznej metodzie badania lub metodzie badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (np. mapowanie peptydów, mapowanie glikoprotein) lub jej zastąpienie

  e)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie metody) substancji czynnej lub materiału wyjściowego, produktu pośredniego

Warunki:
1. Przeprowadzono walidację metody badania zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna dotychczasowej
2. Limit sumy zanieczyszczeń nie ulega zmianie; nie wykryto nowych nieznanych zanieczyszczeń
3. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody
4. Metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (z wyjątkiem standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
6. Substancja czynna nie jest substancją biologiczną lub immunologiczną
7. Alternatywna metoda badania jest już zatwierdzona dla danego parametru w specyfikacji i procedura ta nie została dodana w drodze zgłoszenia zmiany niewielkiej typu IA

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym opis metod badania, streszczenie danych dotyczących walidacji, proponowane specyfikacje, jeżeli dotyczy
2. Wyniki walidacji porównawczej lub, w odpowiednich przypadkach, wyniki analizy porównawczej, wykazujące równoważność dotychczasowego i proponowanego badania. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania

  a)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego

  b)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego w odniesieniu do jałowych i niezamrożonych biologicznych lub immunologicznych substancji czynnych

  c)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego w odniesieniu do substancji czynnych płynnych (niejałowych)

Warunki:
1. Proponowany materiał opakowaniowy musi być co najmniej równoważny z zatwierdzonym materiałem pod względem istotnych właściwości
2. Rozpoczęto stosowne badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH, a stosowne parametry trwałości zostały ocenione dla minimum dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, a także w momencie wdrażania zmiany wnioskodawca dysponuje zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu trzech miesięcy. Jeżeli proponowane opakowanie jest jednak bardziej odporne niż dotychczasowe, dane dotyczące trwałości z okresu trzech miesięcy nie muszą być jeszcze dostępne. Badania te muszą zostać zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu przechowywania lub okresu ponownego badania) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
3. Zmiana nie dotyczy jałowych, płynnych i biologicznych lub immunologicznych substancji czynnych

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Odpowiednie dane dotyczące nowego opakowania (np. dane porównawcze dotyczące przepuszczalności, np. dla O₂, CO₂, wilgoci), w tym potwierdzenie, że materiał jest zgodny z właściwymi wymogami farmakopealnymi lub przepisami prawa Unii Europejskiej w zakresie tworzyw sztucznych i przedmiotów mających kontakt z żywnością
3. W odpowiednich przypadkach należy dostarczyć dowód, że pomiędzy zawartością opakowania a materiałem opakowaniowym nie zachodzi interakcja (np. migracja składników proponowanego materiału do zawartości opakowania lub składników produktu do opakowania), w tym potwierdzenie, że materiał jest zgodny ze stosownymi wymogami farmakopealnymi lub przepisami prawa Unii Europejskiej w zakresie tworzyw sztucznych i przedmiotów mających kontakt z żywnością
4. Deklaracja odpowiednio podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF, że rozpoczęto wymagane badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (ze wskazaniem numerów serii) oraz, że podmiot odpowiedzialny dysponował wymaganymi minimalnymi, zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości w momencie wdrażania zmiany, a dostępne dane nie wskazywały na istnienie problemu (jeżeli dotyczy). Należy również złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu przechowywania lub okresu ponownego badania) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
5. Wyniki badań trwałości przeprowadzonych zgodnie z wytycznymi ICH, w zakresie stosownych parametrów trwałości, dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, obejmujące co najmniej 3 miesiące, wraz z deklaracją, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie okresu ponownego badania) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
6. Porównanie dotychczasowych i proponowanych specyfikacji opakowania bezpośredniego, jeżeli dotyczy

  a)   zawężenie limitów w specyfikacji

  b)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania

  c)   wykreślenie nieistotnego parametru ze specyfikacji (np. przestarzałego)

  d)   dodanie lub zastąpienie parametru w specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II), chyba że została poprzednio oceniona i uznana jako zobowiązanie
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania opakowania bezpośredniego substancji czynnej lub podczas przechowywania substancji czynnej
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metody badania nie ulegają zmianie albo zmiany są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji
3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania i dane dotyczące walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii opakowania bezpośredniego dla wszystkich parametrów zawartych w specyfikacji
5. Uzasadnienie albo ocena ryzyka dokonana odpowiednio przez podmiot odpowiedzialny lub właściciela ASMF, wykazujące, że parametr jest nieistotny
6. Uzasadnienie podmiotu odpowiedzialnego lub właściciela ASMF dotyczące wprowadzenia nowego parametru i limitów do specyfikacji

  a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania

  b)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie)

  c)   wykreślenie metody badania, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona

Warunki:
1. Przeprowadzono walidację metody badania zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna dotychczasowej
2. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody
3. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
4. Substancja czynna, produkt leczniczy nie jest substancją, produktem biologicznym lub immunologicznym
5. Nadal obowiązuje metoda badania zarejestrowana dla danego parametru w specyfikacji i metoda ta nie została dodana w drodze zmiany niewielkiej typu IA

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym opis metod badania, dane dotyczące walidacji
2. Wyniki walidacji porównawczej lub, jeśli uzasadnione, wyniki analizy porównawczej, wykazujące równoważność dotychczasowego i proponowanego badania. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania

  a)   zmiana dotycząca okresu ponownego badania lub okresu ważności:

  1.   skrócenie

  2.   wydłużenie okresu ponownego badania w oparciu o ekstrapolację danych dotyczących trwałości niezgodnych z wytycznymi ICH^*

  3.   wydłużenie okresu ważności biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej, niezgodne z zatwierdzonym protokołem badań trwałości

  4.   wydłużenie lub wprowadzenie okresu ponownego badania, okresu ważności na podstawie rzeczywistych danych z badań trwałości

  b)   zmiana dotycząca warunków przechowywania:

  1.   zmiana warunków przechowywania substancji czynnej na bardziej restrykcyjne

  2.   zmiana warunków przechowywania biologicznych lub immunologicznych substancji czynnych, jeżeli badania trwałości nie zostały przeprowadzone zgodnie z aktualnie zatwierdzonym protokołem badań trwałości

  3.   zmiana warunków przechowywania substancji czynnej

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia mającego miejsce podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości substancji czynnej

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA). Należy przedłożyć wyniki odpowiednich badań trwałości w czasie rzeczywistym, przeprowadzonych zgodnie ze stosownymi wytycznymi dotyczącymi trwałości, dla co najmniej dwóch (trzech dla biologicznych produktów leczniczych) serii pilotażowych lub serii produkcyjnych substancji czynnej w zatwierdzonym opakowaniu, obejmujących proponowany okres ponownego badania lub proponowany okres ważności w proponowanych warunkach przechowywania
2. Potwierdzenie, że badania trwałości zostały przeprowadzone zgodnie z aktualnie zatwierdzonym protokołem badań trwałości. Badania muszą wykazać, że spełnione są wymagania zatwierdzonych specyfikacji
3. Kopie zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej ^* Okres ponownego badania nie ma zastosowania do biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej.

  a)   co najmniej jednej operacji jednostkowej w procesie wytwarzania substancji czynnej, w tym ewentualnych kontroli wewnątrzprocesowych lub metod badania

  b)   metody badania materiałów wyjściowych, odczynników, produktów pośrednich lub substancji czynnej

Dokumentacja:
1. Przestrzeń projektowa powstała zgodnie ze stosownymi europejskimi i międzynarodowymi wytycznymi naukowymi. Wyniki badań rozwojowych produktu leczniczego (należy zbadać np. interakcję różnych parametrów mieszczących się w przestrzeni projektowej, w tym, w odpowiednich przypadkach, przeprowadzić ocenę ryzyka i analizę wielozmienną) wykazujące, że osiągnięto systemowe, mechanistyczne zrozumienie cech materiału i parametrów procesu w stosunku do krytycznych cech jakości substancji czynnej
2. Opis przestrzeni projektowej w formie tabeli, w tym zmienne (cechy materiału i parametry procesu, jeżeli dotyczy) oraz proponowane zakresy
3. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)

Dokumentacja:
1. Szczegółowy opis proponowanej zmiany
2. Protokół zarządzania zmianą odnoszący się do substancji czynnej

Warunki:
1. Wykreślenie zatwierdzonego protokołu zarządzania zmianą odnoszącego się do substancji czynnej nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia ani otrzymania wyników poza specyfikacją będących rezultatem wdrożenia zmian opisanych w protokole

Dokumentacja:
1. Uzasadnienie proponowanego wykreślenia

  a)   zmiana nadruków, wytłoczeń lub innych oznakowań

  b)   zmiany rowka, kreski dzielącej, przeznaczonych do podziału na równe dawki

Warunki:
1. Specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca przy zwolnieniu serii i specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca do końca okresu ważności nie ulegają zmianie (z wyjątkiem parametru „wygląd”)
2. Tusze muszą spełniać wymagania stosownych wytycznych
3. Rowek, kreska dzieląca nie są przeznaczone do podziału na równe dawki

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym szczegółowe rysunki lub opis aktualnego i nowego wyglądu, a także zmieniona Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy
2. Próbki produktu leczniczego, jeżeli dotyczy (zgodnie z NTA, Wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)
3. Wyniki stosownych badań zgodnych z Farmakopeą Europejską wykazujące równoważność pod kątem właściwości lub prawidłowego dawkowania

  a)   postacie farmaceutyczne o natychmiastowym uwalnianiu: tabletki, kapsułki, czopki i globulki

  b)   postacie farmaceutyczne dojelitowe o zmodyfikowanym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu oraz tabletki z rowkiem, kreską dzielącą, przeznaczonymi do podziału na równe dawki

Warunki:
1. Profil uwalniania proponowanego produktu leczniczego jest porównywalny z dotychczasowym. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, co do których nie jest możliwe przeprowadzenie badania uwalniania, należy podać porównanie czasów rozpadu
2. Specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca przy zwolnieniu serii i specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca do końca okresu ważności nie ulegają zmianie (z wyjątkiem parametrów określających wymiary)
3. Skład jakościowy i ilościowy oraz średnia masa pozostają bez zmian
4. Zmiana nie dotyczy tabletki z rowkiem, kreską dzielącą, przeznaczonych do podziału na równe dawki

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym szczegółowe rysunki postaci farmaceutycznej o dotychczasowych i proponowanych kształtach lub wymiarach, a także zmieniona Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy
2. Wyniki badań porównawczych dotyczących uwalniania dla co najmniej jednej serii pilotażowej o dotychczasowych i proponowanych wymiarach (brak istotnych różnic podczas analizy porównawczej) zgodnie ze stosownymi wytycznymi na temat biodostępności (dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów leczniczych weterynaryjnych). W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
3. Uzasadnienie braku przeprowadzenia nowego badania biorównoważności zgodnie ze stosownymi wytycznymi na temat biodostępności (dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów leczniczych weterynaryjnych)
4. Próbki produktu leczniczego, jeżeli dotyczy (zgodnie z NTA, wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)
5. Wyniki stosownych badań zgodnych z Farmakopeą Europejską wykazujące równoważność pod kątem właściwości lub prawidłowego dawkowania

  a)   zmiany w zakresie środków aromatyzujących lub barwników:

  1.   dodanie, wykreślenie lub zastąpienie

  2.   zwiększenie albo zmniejszenie ilości

  3.   biologiczne produkty lecznicze weterynaryjne do stosowania doustnego, w których środek barwiący lub aromatyzujący ma znaczenie dla ich przyswajania przez docelowy gatunek zwierząt

  b)   inne substancje pomocnicze:

  1.   jakiekolwiek niewielkie zmiany składu ilościowego produktu leczniczego w zakresie substancji pomocniczych

  2.   zmiany jakościowe lub ilościowe dotyczące co najmniej jednej substancji pomocniczej, które mogą mieć istotny wpływ na bezpieczeństwo, jakość lub skuteczność produktu leczniczego

  3.   zmiana związana z produktem biologicznym lub immunologicznym

  4.   każda nowa substancja pomocnicza wytworzona z użyciem materiałów pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego, wymagająca oceny danych dotyczących bezpieczeństwa wirusologicznego lub oceny ryzyka w zakresie TSE

  5.   zmiana poparta badaniami biorównoważności

  6.   zastąpienie jednej substancji pomocniczej porównywalną substancją pomocniczą o tych samych właściwościach funkcjonalnych i na podobnym poziomie

Warunki:
1. Nie występuje zmiana właściwości funkcjonalnych postaci farmaceutycznej np. czasu rozpadu lub profilu uwalniania
2. Wszelkie niewielkie zmiany w składzie produktu leczniczego dokonane zostały celem zachowania całkowitej masy i dotyczą substancji pomocniczej, która obecnie występuje w produkcie leczniczym w największej ilości
3. Specyfikacja produktu leczniczego została uaktualniona jedynie w zakresie wyglądu, zapachu, smaku lub poprzez wykreślenie badania tożsamości, jeżeli dotyczy
4. Rozpoczęto badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (łącznie ze wskazaniem numerów serii), a stosowne parametry trwałości zostały ocenione dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych; wnioskodawca dysponuje także zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu trzech miesięcy (w momencie wdrażania - dla zmian niewielkich typu IA i w momencie zawiadomienia - dla zmian niewielkich typu IB), a profil trwałości jest podobny do aktualnie zarejestrowanego. Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania. Ponadto, w odpowiednich przypadkach, należy przeprowadzić badanie fotostabilności
5. Wszystkie nowe zaproponowane składniki muszą być zgodne ze stosownymi wytycznymi odpowiadającymi postanowieniom dyrektyw dotyczących np. barwników używanych w środach spożywczych lub szczególnych kryteriów czystości dotyczących barwników stosowanych w środkach spożywczych
6. Nowy składnik nie może być wytworzony z użyciem materiałów pochodzenia ludzkiego ani zwierzęcego, co do których wymagana jest ocena bezpieczeństwa wirusologicznego lub zgodności z aktualnymi „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”)
7. Zmiana nie dotyczy zróżnicowania mocy i nie wpływa niekorzystnie na akceptowalność smaku produktów pediatrycznych
8. Profil uwalniania nowego produktu ustalony w oparciu o co najmniej dwie serie pilotażowe jest porównywalny z poprzednim (brak istotnych różnic podczas analizy porównawczej) -zgodnie ze stosownymi wytycznymi na temat biodostępności dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów weterynaryjnych. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, co do których nie jest możliwe przeprowadzenie badania uwalniania, czas rozpadu produktu leczniczego o dotychczasowym i proponowanym składzie jest porównywalny
9. Zmiana nie wynika z kwestii związanych z trwałością i nie wpływa na kwestie dotyczące bezpieczeństwa np. zróżnicowanie mocy
10. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym metoda identyfikacji każdego nowego barwnika, jeżeli dotyczy, a także zmienione Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy
2. Deklaracja, że rozpoczęto wymagane badania trwałości zgodnie z warunkami ICH (ze wskazaniem numerów serii) oraz że podmiot odpowiedzialny dysponował wymaganymi minimalnymi, wystarczającymi danymi dotyczącymi trwałości w momencie wdrażania zmiany, a dostępne dane nie wskazywały na istnienie problemu (jeżeli dotyczy). Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
3. Wyniki badań trwałości przeprowadzone zgodnie z warunkami ICH, w zakresie stosownych parametrów w badaniach trwałości minimum dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, obejmujące co najmniej 3 miesiące, a także zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
4. W uzasadnionych przypadkach próbka nowego produktu (zgodnie z NTA, Wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)
5. Certyfikat zgodności z Farmakopeą Europejską w zakresie każdego nowego składnika pochodzenia zwierzęcego obarczonego ryzykiem TSE lub, w odpowiednich przypadkach, dokumentacja dowodząca, że to konkretne źródło materiału obarczonego ryzykiem TSE zostało uprzednio ocenione przez właściwy organ i że jest zgodne z „Wytycznymi w sprawie zmniejszenia ryzyka przenoszenia czynników zwierzęcych gąbczastych encefalopatii przez produkty lecznicze i w weterynarii („Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathies via Human and Veterinary Medicinal Products”). Dla każdego takiego materiału należy dołączyć następujące informacje: nazwa wytwórcy, gatunek zwierzęcia i tkanka, z której pochodzi materiał, kraj pochodzenia zwierzęcia oraz jego przeznaczenie
6. Dane wykazujące, że proponowana substancja pomocnicza nie wpływa na metody badania produktu leczniczego, jeżeli dotyczy
7. Uzasadnienie zmiany lub wyboru substancji pomocniczych musi być poparte odpowiednimi danymi z zakresu badań rozwojowych produktu leczniczego, w tym w zakresie trwałości i skuteczności ochrony przeciwdrobnoustrojowej, jeżeli dotyczy
8. W przypadku postaci stałych, wyniki badań porównawczych dotyczących profilu uwalniania dla co najmniej dwóch serii pilotażowych produktu leczniczego o dotychczasowym i proponowanym składzie. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
9. Uzasadnienie braku przeprowadzenia nowej analizy biorównoważności zgodnie z aktualnymi „Wytycznymi na temat badania biodostępności i biorównoważności” („Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence”)
10. W przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych stosowanych u docelowych gatunków zwierząt, których tkanki lub pozyskiwane od nich produkty są przeznaczone do spożycia przez ludzi należy dowieść, że substancja pomocnicza została sklasyfikowana zgodnie z art. 14 ust. 2 lit. c) rozporządzenia Parlamentu Europejskiego i Rady (WE) nr 470/2009 z dnia 6 maja 2009 r. ustanawiającego wspólnotowe procedury określania maksymalnych limitów pozostałości substancji farmakologicznie czynnych w środkach spożywczych pochodzenia zwierzęcego oraz uchylającego rozporządzenie Rady (EWG) nr 2377/90 oraz zmieniającego dyrektywę 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady i rozporządzenie (WE) nr 726/2004 Parlamentu Europejskiego i Rady (Dz. Urz. UE L 152 z 16.06.2009, str. 11), w przeciwnym razie należy uzasadnić, że substancja pomocnicza nie jest aktywna farmakologicznie w dawce podawanej docelowemu gatunkowi zwierząt

  a)   stała postać farmaceutyczna do stosowania doustnego

  b)   postacie farmaceutyczne dojelitowe, o zmodyfikowanym uwalnianiu lub o przedłużonym uwalnianiu, w których otoczka ma zasadnicze znaczenie dla mechanizmu uwalniania

Warunki:
1. Profil uwalniania produktu o proponowanym składzie ustalony w oparciu o co najmniej dwie serie pilotażowe jest porównywalny z dotychczasowym. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, co do których nie jest możliwe przeprowadzenie badania uwalniania, czas rozpadu jest porównywalny z dotychczasowym
2. Otoczka nie jest zasadniczym czynnikiem mechanizmu uwalniania
3. Specyfikacja produktu leczniczego została uaktualniona jedynie pod kątem masy i wymiarów, jeżeli dotyczy
4. Rozpoczęto badania trwałości zgodnie ze stosownymi wytycznymi dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub produkcyjnych, a podmiot odpowiedzialny dysponuje w momencie wdrażania zmiany zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu co najmniej trzech miesięcy. Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Deklaracja, że rozpoczęto wymagane badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (ze wskazaniem numerów serii) oraz oświadczenie że podmiot odpowiedzialny dysponował wymaganymi minimalnymi, wystarczającymi danymi dotyczącymi trwałości w momencie wdrażania zmiany, a dostępne dane nie wskazywały na istnienie problemu, jeżeli dotyczy. Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania. Ponadto, w uzasadnionych przypadkach, należy przeprowadzić badanie fotostabilności

Dokumentacja:
1. Uzasadnienie wykreślenia, w tym oświadczenie dotyczące alternatywnych sposobów pozyskania rozpuszczalnika lub rozcieńczalnika, tak aby zapewnić bezpieczne i skuteczne stosowanie produktu leczniczego
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej, jeżeli dotyczy

  a)   miejsce pakowania w opakowania zewnętrzne

  b)   miejsce pakowania w opakowania bezpośrednie

  c)   miejsce, w którym odbywają się wszystkie etapy wytwarzania, z wyjątkiem zwolnienia serii, kontroli serii i pakowania w opakowanie zewnętrzne, biologicznych lub immunologicznych produktów leczniczych

  d)   miejsce wymagające inspekcji wstępnej lub inspekcji pod kątem konkretnego produktu

  e)   miejsce, w którym odbywają się wszystkie etapy wytwarzania, z wyjątkiem zwolnienia serii, kontroli serii i pakowania w opakowanie bezpośrednie i zewnętrzne, produktów leczniczych niejałowych

  f)   miejsce, w którym odbywają się wszystkie etapy wytwarzania, z wyjątkiem zwolnienia serii, kontroli serii i pakowania w opakowania zewnętrzne, produktów leczniczych jałowych przy zastosowaniu metody aseptycznej, z wyłączeniem biologicznych lub immunologicznych produktów leczniczych

Warunki:
1. Inspekcja została przeprowadzona w ciągu ostatnich 3 lat od dnia złożenia wniosku o dokonanie zmiany, która dała zadowalające rezultaty, dokonana przez inspektorów jednego z państw członkowskich Europejskiego Obszaru Gospodarczego, zwanego dalej „EOG”, lub państwo, z którym Unia Europejska, zwana dalej „UE”, zawarła umowę o wzajemnym uznawaniu Dobrej Praktyki Wytwarzania
2. Wytwórca uzyskał stosowne zezwolenie (na wytwarzanie konkretnej postaci farmaceutycznej lub przedmiotowego produktu)
3. Produkt nie jest produktem jałowym
4. Jest dostępny plan walidacji lub też walidacja wytwarzania w proponowanym miejscu wytwarzania została przeprowadzona pomyślnie, zgodnie z aktualnym protokołem, dla przynajmniej trzech serii produkcyjnych, np. w odniesieniu do zawiesin i emulsji, jeżeli dotyczy
5. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym

Dokumentacja:
1. Należy udokumentować, że proponowany wytwórca posiada stosowne zezwolenie na wytwarzanie przedmiotowej postaci farmaceutycznej lub przedmiotowego produktu:
1) dla miejsca wytwarzania w EOG - kopia aktualnego zezwolenia na wytwarzanie (wystarczy odniesienie do europejskiej bazy danych obejmującej wytwórców i importerów produktów leczniczych oraz wydanych certyfikatów Dobrej Praktyki Wytwarzania, zwanej dalej „EudraGMP”, jeżeli dotyczy)
2) dla miejsca wytwarzania poza EOG, w państwie, z którym UE zawarła umowę o wzajemnym uznawaniu Dobrej Praktyki Wytwarzania - certyfikat GMP wydany w ciągu ostatnich 3 lat przez właściwy organ
3) dla miejsca wytwarzania poza EOG, w państwie, w którym nie obowiązuje umowa o wzajemnym uznawaniu - certyfikat GMP wydany w ciągu ostatnich 3 lat przez inspekcję jednego z państw członkowskich EOG (wystarczy odniesienie do EudraGMP, jeżeli dotyczy)
2. Należy podać dane dotyczące minimum trzech serii wykorzystanych w walidacji procesu (numery serii, wielkość serii i datę wytworzenia serii) oraz dane dotyczące walidacji lub plan walidacji, która zostanie przedłożona
3. Wniosek o dokonanie zmiany powinien wyraźnie przedstawiać dotychczasowych oraz proponowanych wytwórców produktu leczniczego oraz schemat procesu wytwarzania
4. Kopię zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej przy zwolnieniu serii oraz kopię zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej do końca okresu ważności
5. Wyniki badań analitycznych dla jednej serii produkcyjnej i dwóch serii pilotażowych symulujących proces wytwarzania (lub dla dwóch serii produkcyjnych) oraz dane porównawcze dotyczące minimum ostatnich trzech serii z poprzedniego miejsca wytwarzania; dane dotyczące kolejnych dwóch serii produkcyjnych powinny być dostępne na żądanie lub dostarczone, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania)
6. W przypadku postaci półstałych i płynnych, w których substancja czynna jest obecna w postaci nierozpuszczonej, odpowiednie dane dotyczące walidacji, w tym obraz mikroskopowy rozkładu wielkości cząstek i wynik morfologii
7. Deklaracje osób wykwalifikowanych:
1) jeżeli w nowym miejscu wytwarzania stosuje się substancję czynną jako materiał wyjściowy - deklaracja osoby wykwalifikowanej od wytwórcy, u którego następuje zwolnienie serii, że substancja czynna jest wytwarzana zgodnie ze szczegółowymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do materiałów wyjściowych, przyjętych przez UE
2) jeżeli nowe miejsce wytwarzania znajduje się w EOG i stosuje się w nim substancję czynną jako materiał wyjściowy - deklaracja osoby wykwalifikowanej z nowego miejsca wytwarzania, że substancja czynna jest wytwarzana zgodnie ze szczegółowymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania w odniesieniu do materiałów wyjściowych, przyjętych przez UE
8. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
9. Jeżeli miejsce wytwarzania nie jest jednocześnie miejscem pakowania w opakowania bezpośrednie, należy określić i zwalidować warunki transportu i przechowywania produktu luzem
Uwaga:
W przypadku zmiany miejsca wytwarzania lub nowego miejsca wytwarzania w państwie spoza EOG, z którym UE nie zawarła umowy o wzajemnym uznawaniu Dobrej Praktyki Wytwarzania, podmioty odpowiedzialne powinny skonsultować się z właściwymi organami przed złożeniem wniosku oraz dostarczyć informacje o inspekcji przeprowadzonej przez państwo EOG w ciągu ostatnich 2-3 lat lub o planowanych inspekcjach przeprowadzanych przez państwo EOG, z podaniem dat inspekcji, kategorii produktu poddanego inspekcji, organu nadzoru i innych istotnych informacji. Działania te w odpowiednich przypadkach ułatwią organizację inspekcji w zakresie Dobrej Praktyki Wytwarzania przez służby inspekcji jednego z państw członkowskich.
Deklaracje osoby wykwalifikowanej w odniesieniu do substancji czynnych
Wytwórcy są zobowiązani do stosowania jako materiałów wyjściowych wyłącznie substancji czynnych wytworzonych zgodnie z Dobrą Praktyką Wytwarzania, w związku z czym każdy wytwórca stosujący substancję czynną jako materiał wyjściowy powinien wydać stosowną deklarację. Ponadto, jako że osoba wykwalifikowana odpowiedzialna za certyfikację serii bierze pełną odpowiedzialność za każdą serię, powinna ona złożyć dodatkową deklarację, w przypadku gdy miejsce zwolnienia serii nie jest tożsame z powyższym.
W przypadku, gdy występuje tylko jeden wytwórca, wymagana jest tylko jedna deklaracja, a jeżeli występuje więcej niż jeden wytwórca, dopuszcza się składanie jednej deklaracji podpisanej przez jedną osobę wykwalifikowaną, pod warunkiem, że z deklaracji wynika wyraźnie, że jest podpisana przez tę osobę w imieniu wszystkich zaangażowanych osób wykwalifikowanych.
Ustalenia powyższe opierają się na umowie technicznej opisanej w rozdziale 7 wytycznych Dobrej Praktyki Wytwarzania.
Osoba wykwalifikowana podpisująca deklarację jest osobą wskazaną w tej umowie jako odpowiedzialna za zgodność wytwórcy substancji czynnej z wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania.
Uwaga: Ustalenia te podlegają inspekcji przez właściwe organy.
Wnioskodawcom przypomina się, że wytwórca ma do swojej dyspozycji usługi osoby wykwalifikowanej mającej siedzibę w EOG, zgodnie z art. 41 dyrektywy 2001/83/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. L 311 z 28.11.2001, str. 67, z późn. zm.) i art. 45 dyrektywy 2001/82/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. L 311 z 28.11.2001, str. 1, z późn. zm.). W związku z tym deklaracje pracowników zatrudnionych przez wytwórców w państwach trzecich, łącznie z państwami, w których obowiązuje umowa o wzajemnym uznawaniu, nie są akceptowane.
Zgodnie z art. 46a ust. 1 dyrektywy 2001/83/WE i art. 50a ust. 1 dyrektywy 2001/82/WE wytwarzanie obejmuje całkowite lub częściowe wytwarzanie, przywóz, podział, pakowanie lub prezentację przed włączeniem do produktu leczniczego, włączając ponowne pakowanie lub ponowne etykietowanie, przeprowadzane przez dystrybutora.
Nie wymaga się deklaracji w odniesieniu do krwi lub składników krwi, podlegających wymogom dyrektywy 2002/98/WE Parlamentu Europejskiego i Rady z dnia 27 stycznia 2003 r. ustanawiającej normy jakości i bezpiecznego pobierania, badania, preparatyki, przechowywania, wydawania krwi ludzkiej i składników krwi oraz zmieniającej dyrektywę 2001/83/WE (Dz. Urz. L 33 z 8.2.2003, str. 30, z późn. zm.).

  a)   zastąpienie lub dodanie miejsca wytwarzania, gdzie następuje kontrola serii produktu leczniczego

  b)   zastąpienie lub dodanie wytwórcy, u którego następuje zwolnienie serii:

  1.   z wyłączeniem kontroli, badania serii

  2.   łącznie z kontrolą, badaniem serii

  3.   łącznie z kontrolą, badaniem serii w odniesieniu do produktu biologicznego lub immunologicznego, przy czym jedna ze stosowanych metod badania jest metodą biologiczną lub immunologiczną lub immunochemiczną

Warunki:
1. Wytwórca, u którego następuje zwolnienie serii musi mieć siedzibę w EOG
2. Wytwórca posiada odpowiednie zezwolenie na wytwarzanie
3. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym
4. Transfer metod analitycznych z dotychczasowego do proponowanego miejsca zakończył się pomyślnie

Dokumentacja:
1. W przypadku miejsca wytwarzania w EOG: należy załączyć kopię zezwolenia (zezwoleń) na wytwarzanie, a w przypadku gdy takie nie istnieje, certyfikat GMP wydany w ciągu ostatnich 3 lat przez właściwe organy. W przypadku miejsca wytwarzania poza EOG, w państwie, z którym UE zawarła umowę o wzajemnym uznawaniu Dobrej Praktyki Wytwarzania: należy przedstawić certyfikat GMP wydany w ciągu ostatnich 3 lat przez właściwy organ. W przypadku braku takiej umowy należy przedstawić certyfikat GMP wydany w ciągu ostatnich 3 lat przez właściwy organ UE lub EOG
2. Wniosek o dokonanie zmiany powinien wyraźnie przedstawiać dotychczasowych oraz proponowanych wytwórców produktu leczniczego oraz schemat procesu wytwarzania
3. Deklaracja osoby wykwalifikowanej odpowiedzialnej za certyfikację serii powinna zawierać stwierdzenie, że wytwórcy substancji czynnej, wymienieni we wniosku, działają zgodnie ze szczegółowymi wymaganiami Dobrej Praktyki Wytwarzania dla materiałów wyjściowych. Pojedyncze oświadczenie dopuszczalne jest w określonych okolicznościach - zgodnie z uwagą do zmiany nr B.II.b.1
4. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym proponowaną Charakterystykę Produktu Leczniczego albo Charakterystykę Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotkę oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy

  a)   niewielka zmiana w procesie wytwarzania stałej postaci farmaceutycznej o natychmiastowym uwalnianiu lub roztworów do stosowania doustnego

  b)   istotne zmiany w procesie wytwarzania, które mają znaczący wpływ na jakość, bezpieczeństwo lub skuteczność produktu leczniczego

  c)   zmiana wymagająca oceny porównywalności biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego

  d)   wprowadzenie niestandardowej metody sterylizacji końcowej

  e)   wprowadzenie lub zwiększenie nadmiaru technologicznego substancji czynnej

  f)   niewielka zmiana w procesie wytwarzania zawiesiny do stosowania doustnego

Warunki:
1. Nie występuje zmiana w profilu zanieczyszczeń jakościowych i ilościowych, ani we właściwościach fizykochemicznych
2. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym ani produktem leczniczym roślinnym
3. Zasady wytwarzania, w tym poszczególne etapy wytwarzania, np. wytwarzanie produktów pośrednich, pozostają bez zmian; nie występują zmiany rozpuszczalnika stosowanego podczas procesu wytwarzania
4. Aktualnie zarejestrowany proces musi podlegać stosownym kontrolom wewnątrzprocesowym, co do których nie są wymagane żadne zmiany (rozszerzenie lub wykreślenie limitów)
5. Specyfikacje produktu leczniczego lub produktów pośrednich pozostają bez zmian
6. Nowy proces musi prowadzić do wytworzenia produktu leczniczego identycznego pod kątem wszystkich aspektów jakości, bezpieczeństwa i skuteczności
7. Rozpoczęto odpowiednie badania trwałości zgodnie ze stosownymi wytycznymi dla minimum jednej serii pilotażowej lub produkcyjnej, a wnioskodawca dysponuje danymi dotyczącymi trwałości z okresu co najmniej trzech miesięcy. Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z proponowanym sposobem postępowania

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym bezpośrednie porównanie dotychczasowego i nowego procesu wytwarzania
2. W przypadku postaci półstałych i płynnych, w których substancja czynna jest obecna w postaci nierozpuszczonej, odpowiednia walidacja zmiany, w tym obraz mikroskopowy rozkładu wielkości cząstek w celu wykrycia widocznych zmian w morfologii oraz dane porównawcze dotyczące rozmieszczenia cząstek za pomocą odpowiedniej metody
3. W przypadku postaci stałych: dane dotyczące profilu uwalniania dla jednej reprezentatywnej serii produkcyjnej i dane porównawcze dotyczące trzech ostatnich serii z poprzedniego procesu; dane dotyczące dwóch kolejnych pełnych serii produkcyjnych powinny być dostępne na żądanie lub dostarczone, jeżeli otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania). W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
4. Uzasadnienie braku przeprowadzenia nowego badania biorównoważności zgodnie ze stosownymi wytycznymi ma temat biodostępności (dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów leczniczych weterynaryjnych)
5. W przypadku zmiany w procesie sterylizacji należy dostarczyć dane dotyczące walidacji
6. Kopia zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej przy zwolnieniu serii oraz kopia zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej do końca okresu ważności
7. Wyniki badań analitycznych (w formacie tabeli porównawczej) minimum jednej serii wytwarzanej zarówno według zatwierdzonego, jak i proponowanego procesu. Dane dotyczące dwóch kolejnych pełnych serii produkcyjnych powinny być dostępne na żądanie i zgłaszane przez podmiot odpowiedzialny, jeżeli otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania)
8. Deklaracja o rozpoczęciu odpowiednich badań trwałości zgodnie z warunkami ICH (łącznie ze wskazaniem danych dotyczących serii) oraz o ocenieniu stosownych parametrów badań trwałości dla co najmniej jednej serii pilotażowej lub produkcyjnej, oraz o dysponowaniu w momencie zgłaszania zmiany zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu trzech miesięcy, a profil trwałości jest podobny do aktualnie zarejestrowanego. Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania

  a)   zwiększenie wielkości serii maksymalnie 10 - krotnie w porównaniu z aktualnie zatwierdzoną wielkością serii

  b)   zmniejszenie maksymalnie 10-krotnie

  c)   zmiana wymagająca oceny porównywalności biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego

  d)   zmiana dotyczy wszystkich innych postaci farmaceutycznych wytwarzanych w złożonych procesach wytwarzania

  e)   zwiększenie wielkości serii ponad 10-krotnie w porównaniu z aktualnie zatwierdzoną wielkością serii postaci farmaceutycznych o natychmiastowym uwalnianiu

  f)   skala dla biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego jest zwiększona albo zmniejszona bez zmiany procesu (np. duplikacji linii)

Warunki:
1. Zmiana nie wpływa na odtwarzalność ani na stałość produktu
2. Zmiana dotyczy standardowych postaci farmaceutycznych do stosowania doustnego o natychmiastowym uwalnianiu lub niejałowych płynnych postaci farmaceutycznych
3. Wszelkie zmiany w metodzie wytwarzania lub w kontrolach wewnatrzprocesowych wynikają wyłącznie ze zmiany wielkości serii np. z zastosowania urządzeń o innej wielkości
4. Dostępny jest program walidacji lub też walidacja wytwarzania została przeprowadzona pomyślnie, zgodnie z aktualnym protokołem, dla przynajmniej trzech serii produkcyjnych o proponowanej nowej wielkości serii, zgodnie z odpowiednimi wytycznymi
5. Produkt nie jest biologicznym lub immunologicznym produktem leczniczym
6. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania lub związanego z trwałością
7. Aktualnie zatwierdzona wielkość serii nie została zatwierdzona jako zmiana niewielka typu IA

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Wyniki badań analitycznych (w formacie tabeli porównawczej) przynajmniej jednej serii wytwarzanej zarówno w dotychczasowej jak i proponowanej wielkości. Dane dotyczące dwóch kolejnych pełnych serii produkcyjnych powinny być dostępne na żądanie i zgłaszane przez podmiot odpowiedzialny, jeżeli otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania)
3. Kopia zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej przy zwolnieniu serii oraz kopia zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej do końca okresu ważności
4. Należy podać, w odpowiednich przypadkach, numery serii, wielkość serii i datę produkcji serii (minimum trzech) zastosowanych w walidacji procesu lub plan walidacji (protokół)
5. Należy podać wyniki walidacji
6. Wyniki badań trwałości przeprowadzonych zgodnie z wytycznymi ICH, w zakresie stosownych parametrów z badań trwałości, dla co najmniej jednej serii pilotażowej lub produkcyjnej, obejmujące co najmniej 3 miesiące, a także zapewnienie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania. W przypadku produktów biologicznych lub immunologicznych należy złożyć deklarację, że ocena porównywalności nie jest wymagana

  a)   zawężenie limitów wewnątrzprocesowych

  b)   dodanie nowych badań i limitów

  c)   wykreślenie nieistotnego badania wewnątrzprocesowego

  d)   wykreślenie badania wewnątrzprocesowego, które ma istotny wpływ na ogólną jakość produktu leczniczego

  e)   rozszerzenie zatwierdzonych limitów badań wewnątrzprocesowych, które ma istotny wpływ na ogólną jakość substancji czynnej produktu leczniczego

  f)   dodanie lub zastąpienie badania wewnątrzprocesowego ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia mającego miejsce podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metoda badania nie ulega zmianie albo zmiany w metodzie badania są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
6. Nowa metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego dla biologicznej substancji czynnej (nie obejmuje standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych badań i limitów wewnątrzprocesowych
3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania i dane dotyczących walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla produktów biologicznych, o ile nie uzasadniono inaczej) produktu leczniczego dla wszystkich parametrów specyfikacji
5. W odpowiednich przypadkach, dane porównawcze profilu uwalniania produktu leczniczego dla co najmniej jednej serii pilotażowej wytworzonej przy zastosowaniu dotychczasowych i proponowanych badań wewnątrzprocesowych. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
6. Uzasadnienie albo ocena ryzyka wykazujące, że parametr jest nieistotny
7. Uzasadnienie nowych badań i limitów wewnątrzprocesowych

  a)   zawężenie limitów w specyfikacji

  b)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania

  c)   wykreślenie ze specyfikacji nieistotnego parametru (np. przestarzałego)

  d)   zmiana limitów poza zaakceptowany zakres

  e)   wykreślenie ze specyfikacji parametru, który może mieć istotny wpływ na ogólną jakość produktu leczniczego

  f)   dodanie lub zastąpienie (z wyjątkiem produktu biologicznego lub immunologicznego) parametru w specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia mającego miejsce podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metoda badania nie ulega zmianie albo zmiany są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
6. Metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego (nie obejmuje standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)
7. Zmiana nie dotyczy zanieczyszczenia genotoksycznego

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji
3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania i dane dotyczące walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla biologicznych substancji pomocniczych) substancji pomocniczej dla wszystkich parametrów specyfikacji
5. W uzasadnionych przypadkach, dane porównawcze profilu uwalniania produktu leczniczego dla co najmniej jednej serii pilotażowej zawierającej substancję pomocniczą, zgodne z aktualną i proponowaną specyfikacją. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
6. Uzasadnienie braku przeprowadzenia nowego badania biorównoważności zgodnie ze stosownymi (dotyczącymi produktów leczniczych lub produktów leczniczych weterynaryjnych) wytycznymi na temat biodostępności
7. Uzasadnienie albo ocena ryzyka wykazujące, że parametr jest nieistotny
8. Uzasadnienie nowego parametru specyfikacji i jego limitów

  a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania

  b)   wykreślenie metody badania, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona

  c)   zastąpienie biologicznej lub immunologicznej lub immunochemicznej metody badania lub metody przy użyciu odczynnika biologicznego

  d)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie)

Warunki:
1. Przeprowadzono odpowiednie badania walidacyjne zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna z dotychczasową
2. Suma zanieczyszczeń nie uległa zmianie; nie wykryto nowych nieznanych zanieczyszczeń
3. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody
4. Metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego (nie obejmuje standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)
5. Alternatywna metoda badania dla danego parametru w specyfikacji jest już zatwierdzona i metoda ta nie została wprowadzona w drodze zmiany niewielkiej typu IA

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA) w tym opis metod badania, streszczenie danych dotyczących walidacji, proponowane specyfikacje dotyczące zanieczyszczeń, jeżeli dotyczy
2. Wyniki walidacji porównawczej lub, w odpowiednich przypadkach, wyniki analizy porównawczej, wykazujące, że dotychczasowa i proponowana metoda badania są równoważne. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania

  a)   zmiana materiału obarczonego ryzykiem TSE na materiał pochodzenia roślinnego lub materiał syntetyczny:

  1.   dla substancji pomocniczych lub odczynników niewykorzystywanych w procesie wytwarzania biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej lub biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego

  2.   dla substancji pomocniczych lub odczynników wykorzystywanych w procesie wytwarzania biologicznej lub immunologicznej substancji czynnej lub biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego

  b)   zmiana lub wprowadzenie materiału objętego ryzykiem TSE lub zastąpienie jednego materiału obarczonego ryzykiem TSE innym materiałem, nieobjętym certyfikatem zgodności w zakresie TSE

Warunki:
1. Specyfikacja substancji pomocniczej oraz specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca przy zwolnieniu serii i specyfikacja produktu leczniczego obowiązująca do końca okresu ważności nie ulegają zmianie

Dokumentacja:
1. Deklaracja podmiotu odpowiedzialnego lub wytwórcy materiału, że jest to materiał pochodzenia wyłącznie roślinnego lub materiał syntetyczny
2. Badanie równoważności materiałów oraz wpływ na wytwarzanie materiału końcowego i wpływ na zachowanie materiału (np. charakterystyka rozpuszczania) produktu leczniczego

  a)   niewielka zmiana w drodze syntezy lub otrzymywania niefarmakopealnej substancji pomocniczej

  b)   zmiana specyfikacji lub zmiana fizykochemicznych właściwości substancji pomocniczej, która może wpłynąć na jakość produktu leczniczego

  c)   substancja pomocnicza jest substancją biologiczną lub immunologiczną

Warunki:
1. Droga syntezy i specyfikacje są identyczne, a jakościowy i ilościowy profil zanieczyszczeń (z wyjątkiem pozostałości rozpuszczalników, pod warunkiem że ich zawartość jest kontrolowana zgodnie z limitami określonymi przez ICH albo przez Veterynary International Conference of Harmonisation, zwanej dalej „VICH”), a także właściwości fizykochemiczne pozostają bez zmian
2. Wyklucza się adiuwanty

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Wyniki badań analitycznych (w postaci tabeli porównawczej) co najmniej dwóch serii (przynajmniej w skali pilotażowej) substancji pomocniczej wytworzonej zgodnie z dotychczasowym i proponowanym procesem
3. W odpowiednich przypadkach, dane porównawcze profilu uwalniania produktu leczniczego dla co najmniej dwóch serii (przynajmniej w skali pilotażowej). W przypadku produktów leczniczych roślinnych dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
4. Kopia dotychczasowych i proponowanych (jeżeli dotyczy) specyfikacji substancji pomocniczej

  a)   zawężenie limitów w specyfikacji

  b)   zawężenie limitów w specyfikacji dla produktów leczniczych podlegających kontroli seryjnej wstępnej

  c)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania

  d)   wykreślenie nieistotnego parametru ze specyfikacji (np. przestarzałego)

  e)   zmiana limitów poza zaakceptowany zakres

  f)   wykreślenie ze specyfikacji parametru, który może mieć istotny wpływ na ogólną jakość produktu leczniczego

  g)   dodanie lub zastąpienie (z wyjątkiem produktu biologicznego lub immunologicznego) parametru do specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania (np. wykrycia nowego nieznanego zanieczyszczenia, zmiany limitu sumy zanieczyszczeń)
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metoda badania nie ulega zmianie albo zmiany w metodzie badania są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
6. Metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego
7. Zmiana nie dotyczy zanieczyszczenia genotoksycznego

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji
3. Szczegóły każdej nowej metody badania i danych dotyczących walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii produkcyjnych (trzech serii produkcyjnych dla produktów biologicznych, o ile nie uzasadniono inaczej) produktu leczniczego dla wszystkich parametrów specyfikacji
5. W odpowiednich przypadkach, dane porównawcze profilu uwalniania produktu leczniczego dla co najmniej jednej serii pilotażowej, zgodne z dotychczasową i proponowaną specyfikacją. W przypadku produktów leczniczych roślinnych, dopuszczalne jest przedstawienie porównania czasów rozpadu
6. Uzasadnienie albo ocena ryzyka wykazujące, że parametr jest nieistotny
7. Uzasadnienie nowego parametru specyfikacji i jego limitów

  a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania

  b)   wykreślenie metody badania, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona

  c)   zastąpienie biologicznej lub immunologicznej lub immunochemicznej metody badania lub metody przy użyciu odczynnika biologicznego

  d)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie)

Warunki:
1. Przeprowadzono odpowiednie badania walidacji zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna z dotychczasową
2. Suma zanieczyszczeń nie uległa zmianie; nie wykryto nowych nieznanych zanieczyszczeń
3. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody
4. Metoda badania nie należy do metod biologicznych, immunologicznych, immunochemicznych ani do metod badania przy użyciu odczynnika biologicznego (nie obejmuje standardowych farmakopealnych metod mikrobiologicznych)

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym opis metod badania, streszczenie danych dotyczących walidacji, proponowane specyfikacje dotyczące zanieczyszczeń, jeżeli dotyczy
2. Wyniki walidacji porównawczej lub, w odpowiednich przypadkach, wyniki analizy porównawczej, wykazujące równoważność dotychczasowej i proponowanej metody. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania

  a)   zmiana składu jakościowego lub ilościowego:

  1.   stała postać farmaceutyczna

  2.   półstała i niejałowa płynna postać farmaceutyczna

  3.   jałowe produkty lecznicze i biologiczne lub immunologiczne produkty lecznicze

  4.   zmiana dotyczy opakowania zapewniającego mniejszą ochronę, przy czym występują zmiany powiązane dotyczące warunków przechowywania lub skrócenia okresu ważności

  b)   zmiana typu opakowania:

  1.   stała, półstała i niejałowa płynna postać farmaceutyczna

  2.   jałowe produkty lecznicze i biologiczne lub immunologiczne produkty lecznicze

Warunki:
1. Zmiana dotyczy tego samego rodzaju opakowania albo pojemnika (np. blistry na blistry)
2. Proponowany materiał opakowaniowy musi być co najmniej równoważny z zatwierdzonym materiałem pod względem istotnych właściwości
3. Rozpoczęto stosowne badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH, a stosowne parametry trwałości zostały ocenione dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, a także, w momencie wdrażania zmiany, podmiot odpowiedzialny dysponuje zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości z okresu trzech miesięcy. Jeżeli proponowane opakowanie jest jednak bardziej odporne niż dotychczasowe opakowanie, np. grubsze blistry, dane dotyczące trwałości z okresu trzech miesięcy nie muszą być jeszcze dostępne. Badania te muszą zostać zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom w przypadku, gdy otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym proponowana Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy
2. Odpowiednie dane dotyczące nowego opakowania (dane porównawcze dotyczące przepuszczalności, np. dla O₂,CO₂, wilgoci)
3. W odpowiednich przypadkach należy dostarczyć dowód, że pomiędzy zawartością opakowania a materiałem opakowaniowym nie zachodzi interakcja (np. migracja składników proponowanego materiału do zawartości opakowania lub składników produktu do opakowania), w tym potwierdzenie, że materiał jest zgodny z odpowiednimi wymogami farmakopei lub prawodawstwa wspólnotowego w zakresie tworzyw sztucznych i przedmiotów mających kontakt z żywnością
4. Deklaracja podmiotu odpowiedzialnego, że rozpoczęto wymagane badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (ze wskazaniem numerów serii) oraz że podmiot odpowiedzialny dysponował wymaganymi minimalnymi, zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości w momencie wdrażania zmiany, a dostępne dane nie wskazywały na istnienie problemu (jeżeli dotyczy). Należy również złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
5. Wyniki badań trwałości przeprowadzonych zgodnie z wytycznymi ICH, w zakresie stosownych parametrów badań trwałości, dla co najmniej dwóch serii pilotażowych lub serii produkcyjnych, obejmujące co najmniej 3 miesiące, a także zapewnienie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom w przypadku gdy otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania
6. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji opakowania bezpośredniego, jeżeli dotyczy
7. Próbki nowego opakowania lub zamknięcia, jeżeli dotyczy (zgodnie z NTA, Wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)
Uwaga:
Dotyczy punktu B.II.e.1.b: Wszelkie zmiany prowadzące do nowej postaci farmaceutycznej wymagają złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego, zgodnie z załącznikiem nr 3 do rozporządzenia

  a)   zawężenie limitów w specyfikacji

  b)   dodanie do specyfikacji nowego parametru wraz z odpowiednią metodą badania

  c)   wykreślenie nieistotnego parametru ze specyfikacji (np. przestarzałego)

  d)   dodanie lub zastąpienie parametru w specyfikacji ze względu na kwestie bezpieczeństwa lub jakości

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem zobowiązania do weryfikacji limitów w specyfikacji złożonego podczas wcześniejszych ocen (np. zobowiązań powstałych w czasie procedury dopuszczenia do obrotu lub zmiany istotnej typu II)
2. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania
3. Każda zmiana mieści się w aktualnie zatwierdzonych limitach
4. Metoda badania nie ulega zmianie albo zmiany w metodzie badania są niewielkie
5. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji
3. Szczegółowy opis każdej nowej metody badania i dane dotyczących walidacji, jeżeli dotyczy
4. Wyniki badań analitycznych dwóch serii opakowania bezpośredniego dla wszystkich parametrów specyfikacji
5. Uzasadnienie albo ocena ryzyka wykazujące, że parametr jest nieistotny
6. Uzasadnienie nowego parametru w specyfikacji i jego limitów

  a)   niewielkie zmiany w zatwierdzonej metodzie badania

  b)   inne zmiany w metodzie badania (w tym zastąpienie lub dodanie)

  c)   wykreślenie metody badania, jeżeli alternatywna metoda badania została już zatwierdzona

Warunki:
1. Przeprowadzono walidację metody badania zgodnie ze stosownymi wytycznymi i wykazano, że uaktualniona metoda badania jest co najmniej równoważna dotychczasowej
2. Metoda badania pozostaje niezmieniona (np. zmiana długości kolumny lub temperatury); nie dopuszcza się zmiany rodzaju kolumny lub rodzaju metody
3. Żadna nowa metoda badania nie dotyczy nowatorskiej, niestandardowej techniki ani standardowej techniki stosowanej w nowatorski sposób
4. Substancja czynna lub produkt leczniczy nie należą do substancji, produktów biologicznych lub immunologicznych
5. Alternatywna metoda badania dla danego parametru w specyfikacji jest już zatwierdzona i metoda ta nie została wprowadzona na drodze zmiany niewielkiej typu IA

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym opis metod badania, dane dotyczące walidacji
2. Wyniki walidacji porównawczej lub, w odpowiednich przypadkach, wyniki analizy porównawczej, wykazujące że dotychczasowa i proponowana metoda badania są równoważne. Wymóg ten nie ma zastosowania w przypadku dodania nowej metody badania

  a)   niejałowe produkty lecznicze

  b)   zmiana w kształcie lub wymiarach dotycząca podstawowego elementu opakowania, która może mieć istotny wpływ na podawanie, stosowanie, bezpieczeństwo lub trwałość produktu leczniczego

  c)   jałowe produkty lecznicze

Warunki:
1. Brak zmian w jakościowym lub ilościowym składzie opakowania
2. Zmiana nie dotyczy podstawowego składnika materiału opakowania, który ma wpływ na podawanie, stosowanie, bezpieczeństwo lub trwałość produktu leczniczego
3. Jeżeli zmiana dotyczy przestrzeni między zawartością opakowania a zamknięciem lub stosunku powierzchni do objętości, rozpoczęto badania trwałości zgodnie ze stosownymi wytycznymi, a stosowne parametry trwałości zostały ocenione dla co najmniej dwóch serii pilotażowych (trzech dla biologicznych lub immunologicznych produktów leczniczych) lub serii produkcyjnych, a także podmiot odpowiedzialny dysponuje danymi dotyczącymi trwałości z okresu co najmniej trzech miesięcy (sześciu dla biologicznych lub immunologicznych produktów leczniczych). Należy złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom w przypadku gdy otrzymywane wyniki są poza wymaganiami specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA) w tym opis, szczegółowe rysunki i skład materiału pojemnika lub materiału zamknięcia, a także proponowana Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy
2. Próbki nowego opakowania lub zamknięcia, jeżeli dotyczy (zgodnie z NTA, Wymagania dotyczące próbek w państwach członkowskich)
3. W przypadku produktów sterylizowanych końcowo przeprowadzono powtórną walidację. Należy wskazać numery serii użytych w powtórnej walidacji, jeżeli dotyczy
4. Jeżeli zmiana dotyczy przestrzeni między zawartością opakowania a zamknięciem lub stosunku powierzchni do objętości, deklaracja, że rozpoczęto wymagane badania trwałości zgodnie z wytycznymi ICH (ze wskazaniem numerów serii) oraz że podmiot odpowiedzialny dysponował wymaganymi minimalnymi, zadowalającymi danymi dotyczącymi trwałości w momencie wdrażania zmiany, dla zawiadomienia o zmianie niewielkiej typu IA, lub w momencie składania wniosku, dla zawiadomienia o zmianie niewielkiej typu IB, a dostępne dane nie wskazywały na istnienie problemu, jeżeli dotyczy. Należy również złożyć zobowiązanie, że badania te zostaną zakończone, a dane niezwłocznie udostępnione właściwym organom, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (lub prawdopodobnie będą takie na zakończenie zatwierdzonego okresu ważności) wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania

  a)   zmiana w liczbie jednostek (np. tabletek, ampułek) w opakowaniu:

  1.   zmiana mieszcząca się w zakresie aktualnie zatwierdzonych wielkości opakowań

  2.   zmiana niemieszcząca się w zakresie aktualnie zatwierdzonych wielkości opakowań

  b)   wykreślenie wielkości opakowania

  c)   zmiana masy napełnienia, objętości napełnienia jałowych, wielodawkowych lub jednodawkowych do częściowego podania produktów leczniczych, do stosowania pozajelitowego, oraz biologicznych lub immunologicznych wielodawkowych produktów leczniczych, do stosowania pozajelitowego

  d)   zmiana masy napełnienia, objętości napełnienia innych produktów leczniczych niż wielodawkowe lub jednodawkowe do częściowego podania produkty lecznicze do stosowania pozajelitowego

Warunki:
1. Nowa wielkość opakowania jest zgodna z dawkowaniem i czasem trwania leczenia, zatwierdzonymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego albo Charakterystyce Produktu Leczniczego Weterynaryjnego
2. Materiał opakowania bezpośredniego pozostaje bez zmian
3. Pozostałe wielkości opakowania produktu leczniczego muszą być dostosowane do zaleceń dotyczących dawkowania oraz czasu trwania leczenia, zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego albo Charakterystyką Produktu Leczniczego Weterynaryjnego

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA) w tym proponowana Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy
2. Uzasadnienie dla nowej albo zachowanej wielkości opakowania wykazujące, że nowa albo zachowana wielkość opakowania jest zgodna z zaleceniami dotyczącymi dawkowania i okresu stosowania zatwierdzonymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego albo Charakterystyce Produktu Leczniczego Weterynaryjnego
3. Deklaracja, że badania trwałości zostaną przeprowadzone zgodnie ze stosownymi wytycznymi dla produktów, dla których zmiana może mieć wpływ na parametry badań trwałości. Dane należy dostarczyć tylko w przypadku, jeżeli otrzymane wyniki wykraczają poza limity określone w specyfikacji (wraz z przedstawieniem proponowanego sposobu postępowania)
4. Oświadczenie podmiotu odpowiedzialnego o przyznanym kodzie EAN
Uwaga:
Dotyczy punktu B.II.e.5.c) oraz d) wszelkie zmiany dotyczące mocy produktu leczniczego wymagają złożenia wniosku o dopuszczenie do obrotu produktu leczniczego

  a)   zmiana wpływająca na Charakterystykę Produktu Leczniczego albo Charakterystykę Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotkę oraz oznakowanie opakowań

  b)   zmiana niewpływająca na Charakterystykę Produktu Leczniczego albo Charakterystykę Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotkę oraz oznakowanie opakowań

Warunki:
1. Zmiana nie dotyczy elementu opakowania, który ma wpływ na podanie, stosowanie, bezpieczeństwo lub trwałość produktu leczniczego

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA), w tym proponowana Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, jeżeli dotyczy

  a)   wykreślenie dostawcy lub wytwórcy

  b)   zastąpienie lub dodanie dostawcy lub wytwórcy

  c)   każda zmiana dostawcy lub wytwórcy komór inhalacyjnych do inhalatorów pod ciśnieniem z dozownikiem

Warunki:
1. Żaden element opakowania lub wyrobu medycznego nie został usunięty
2. Jakościowy i ilościowy skład elementów opakowania, wyrobu medycznego oraz wygląd pozostają bez zmian
3. Specyfikacje oraz metoda badania są co najmniej równoważne
4. Metoda i warunki sterylizacji pozostają bez zmian, jeżeli dotyczy

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
2. Dla wyrobów medycznych dołączonych do produktów leczniczych, dowód oznakowania CE
3. Tabela porównawcza dotychczasowych i proponowanych specyfikacji, jeżeli dotyczy

  a)   skrócenie okresu ważności produktu leczniczego:

  1.   zapakowanego w opakowanie handlowe

  2.   po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego

  3.   po rozcieńczeniu lub rekonstytucji

  b)   wydłużenie okresu ważności produktu leczniczego:

  1.   zapakowanego w opakowanie handlowe (w oparciu o dane z badań trwałości przeprowadzonych w czasie rzeczywistym)

  2.   po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego (w oparciu o dane z badań trwałości przeprowadzonych w czasie rzeczywistym)

  3.   po rozcieńczeniu lub rekonstytucji (w oparciu o dane z badań trwałości przeprowadzonych w czasie rzeczywistym)

  4.   wydłużenie okresu ważności w oparciu o ekstrapolację danych z badań trwałości niezgodnych z wytycznymi ICH^*

  5.   wydłużenie okresu ważności biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego, zgodnie z zatwierdzonym protokołem badań trwałości

  c)   zmiana warunków przechowywania biologicznych produktów leczniczych, jeżeli badania trwałości nie zostały przeprowadzone zgodnie z zatwierdzonym protokołem badań trwałości

  d)   zmiana warunków przechowywania produktu leczniczego lub produktu rozcieńczonego, po rekonstytucji

Warunki:
1. Zmiana nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia podczas procesu wytwarzania lub dotyczącego trwałości

Dokumentacja:
1. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA). Uzupełnienia muszą zawierać wyniki odpowiednich badań trwałości przeprowadzonych w czasie rzeczywistym (obejmujące cały okres ważności), przeprowadzonych zgodnie ze stosownymi wytycznymi dotyczącymi trwałości dla co najmniej dwóch serii pilotażowych produktu leczniczego w zatwierdzonym opakowaniu lub po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego albo rekonstytucji, jeżeli dotyczy. Należy dołączyć wyniki odpowiednich badań czystości mikrobiologicznej, jeżeli dotyczy. Serie pilotażowe mogą zostać zaakceptowane wraz ze zobowiązaniem do weryfikacji okresu ważności na seriach produkcyjnych
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy
3. Kopia zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego obowiązującej do końca okresu ważności lub kopia zatwierdzonej specyfikacji produktu leczniczego po rozcieńczeniu lub rekonstytucji lub po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego, jeżeli dotyczy
^* Ekstrapolacja wyników nie ma zastosowania w odniesieniu do biologicznych i immunologicznych produktów leczniczych

  a)   co najmniej jednej operacji jednostkowej w procesie wytwarzania produktu leczniczego, w tym ewentualnych kontroli wewnątrzprocesowych lub metod badania

  b)   metod badania substancji pomocniczych, produktów pośrednich lub produktu leczniczego

Dokumentacja:
1. Wyniki z badań rozwojowych dla produktu i procesu, w tym ocena ryzyka i analiza wielozmienna, jeżeli dotyczy, wykazujące, że osiągnięto systemowe, mechanistyczne zrozumienie cech materiału i parametrów procesu w stosunku do krytycznych cech jakości produktu leczniczego
2. Opis przestrzeni projektowej w formie tabeli, w tym zmienne (cechy materiału i parametry procesu, jeżeli dotyczy) oraz proponowane zakresy
3. Uaktualnione lub uzupełnione odpowiednie części lub moduły dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)

Dokumentacja:
1. Szczegółowy opis proponowanej zmiany
2. Protokół zarządzania zmianą odnoszący się do produktu leczniczego

Warunki:
1. Wykreślenie zatwierdzonego protokołu zarządzania zmianą odnoszącego się do produktu leczniczego nie jest wynikiem nieoczekiwanego zdarzenia ani otrzymania wyników poza specyfikacją będących rezultatem wdrożenia zmian opisanych w protokole

Dokumentacja:
1. Uzasadnienie proponowanego wykreślenia

  a)   pierwsze włączenie nowego PMF, który ma wpływ na właściwości produktu leczniczego

  b)   pierwsze włączenie nowego PMF, który nie ma wpływu na właściwości produktu leczniczego

  c)   włączenie uaktualnionego, zmienionego PMF, którego zmiany mają wpływ na właściwości produktu leczniczego

  d)   włączenie uaktualnionego, zmienionego PMF, którego zmiany nie mają wpływu na właściwości produktu leczniczego

Warunki:
1. Uaktualniony lub zmieniony PMF uzyskał certyfikat zgodności zgodnie z załącznikiem I dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady nr 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67)

Dokumentacja:
1. Deklaracja, że certyfikat PMF i raport oceniający mają pełne zastosowanie do zatwierdzonego produktu, właściciel PMF dostarczył podmiotowi odpowiedzialnemu certyfikat PMF i raport oceniający oraz dokumentację PMF (przy czym podmiot odpowiedzialny nie jest jednocześnie właścicielem PMF), certyfikat PMF i raport oceniający zastępują wcześniejszą dokumentację PMF dla tego pozwolenia
2. Certyfikat PMF oraz raport oceniający
3. Oświadczenie eksperta zawierające wszystkie zmiany wprowadzone w certyfikowanym PMF oraz ocenę ich ewentualnego wpływu na produkty końcowe, w tym ocenę ryzyka właściwą dla danego produktu
4. Wniosek o dokonanie zmiany powinien zawierać numer „dotychczasowego” oraz „proponowanego” certyfikatu PMF wydanego przez Europejską Agencję Leków. W odpowiednich przypadkach,we wniosku o dokonanie zmiany należy dokładnie wymienić także każdy inny PMF, dotyczący produktu leczniczego, nawet jeżeli nie jest on przedmiotem wniosku

  a)   pierwsze włączenie nowego VAMF

  b)   włączenie uaktualnionego, zmienionego VAMF, którego zmiany mają wpływ na właściwości produktu leczniczego

  c)   włączenie uaktualnionego, zmienionego VAMF, którego zmiany nie mają wpływu na właściwości produktu leczniczego

Warunki:
1. Uaktualniony lub zmieniony VAMF uzyskał certyfikat zgodności z prawodawstwem unijnym zgodnie z załącznikiem I dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady nr 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67)

Dokumentacja:
1. Deklaracja, że certyfikat VAMF i raport oceniający mają pełne zastosowanie do zatwierdzonego produktu, właściciel VAMF dostarczył podmiotowi odpowiedzialnemu certyfikat VAMF i raport oceniający oraz dokumentację VAMF (przy czym podmiot odpowiedzialny nie jest jednocześnie właścicielem VAMF), certyfikat VAMF i raport oceniający zastępują wcześniejszą dokumentację VAMF dla tego pozwolenia
2. Certyfikat VAMF oraz raport oceniający
3. Oświadczenie eksperta zawierające wszystkie zmiany wprowadzone w certyfikowanym VAMF oraz ocenę ich ewentualnego wpływu na produkty końcowe, w tym ocenę właściwą dla danego produktu
4. Wniosek o dokonanie zmiany powinien zawierać numer „dotychczasowego” oraz „proponowanego” certyfikatu VAMF wydanego przez Europejską Agencję Leków. W odpowiednich przypadkach, we wniosku o dokonanie zmiany należy dokładnie wymienić także każdy inny VAMF, dotyczący produktu leczniczego, nawet jeżeli nie jest on przedmiotem wniosku

  a)   zmiana wdrażająca wyniki procedury wyjaśniającej^*

  b)   harmonizacja dokumentacji dotyczącej jakości nie była częścią procedury wyjaśniającej, a uaktualnienie ma na celu jej harmonizację

Dokumentacja:
1. Do pisma przewodniego do wniosku o zmianę dołącza się odniesienie do danej decyzji Komisji Europejskiej
2. Charakterystyka Produktu Leczniczego albo Charakterystyka Produktu Leczniczego Weterynaryjnego, ulotka oraz oznakowanie opakowań, uwzględniające proponowane zmiany, przedstawione w formie opisowej i graficznej, jeżeli dotyczy
^* Dotyczy przypadków, kiedy podmiot odpowiedzialny musi podjąć kroki niezbędne, aby państwa członkowskie spełniły wymagania decyzji Komisji Europejskiej w ciągu 30 dni po jej notyfikacji zgodnie z art. 34 ust. 3 dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady nr 2001/83/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do produktów leczniczych stosowanych u ludzi (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 67) i art. 38 ust 3 dyrektywy Parlamentu Europejskiego i Rady nr 2001/82/WE z dnia 6 listopada 2001 r. w sprawie wspólnotowego kodeksu odnoszącego się do weterynaryjnych produktów leczniczych (Dz. Urz. UE L 311 z 28.11.2001, str. 1)

  a)   wdrożenie zmiany, która nie wymaga dodatkowych danych

  b)   wdrożenie zmiany, która wymaga dodatkowych danych

  c)   wdrożenie zmiany dla biologicznego lub immunologicznego produktu leczniczego

Warunki:
1. Proponowana zmiana została przeprowadzona w pełni zgodnie z zatwierdzonym protokołem zarządzania zmianą, który wymaga natychmiastowej notyfikacji po wdrożeniu zmiany

Dokumentacja:
1. Odniesienie do zatwierdzonego protokołu zarządzania zmianą
2. Deklaracja, że zmiana jest zgodna z zatwierdzonym protokołem zarządzania zmianą oraz że wyniki badań spełniają kryteria akceptacji wyszczególnione w protokole. Ponadto deklaracja, że ocena porównywalności nie jest wymagana dla biologicznych lub immunologicznych produktów leczniczych
3. Wyniki badań przeprowadzonych zgodnie z zatwierdzonym protokołem zarządzania zmianą
4. Zmiana stosownych sekcji dokumentacji (przedstawione w formacie CTD lub w przypadku produktów leczniczych weterynaryjnych w formacie NTA)
5. Kopia zatwierdzonych specyfikacji substancji czynnej lub produktu leczniczego